A Sinfonia Manfredo é a única obra sinfônica programática de Tchaikovsky escrita em mais de um movimento. Baseada no poema dramático Manfredo, de Lord Byron, a sinfonia começou a ser composta em maio de 1885 e ficou pronta em quatro meses. Custou a Tchaikovsky mais tempo e dedicação do que qualquer outra obra lhe custara até então. No primeiro movimento, extremamente dramático, Manfredo vagueia pelos Alpes, atormentado pela memória de seu passado de crimes. O tema inicial, associado ao protagonista, será ouvido por toda a sinfonia. A delicadeza do segundo movimento, com sua belíssima seção central, nos remete à fada dos Alpes que aparece a Manfredo sob um arco-íris, enquanto o solo de oboé e a orquestração leve garantem a atmosfera pastoral do terceiro movimento. Já o Finale, com sua agitação frenética, retrata a vida infernal no palácio subterrâneo de Arimane. No final da sinfonia, Manfredo morre. A obra é dedicada a Mily Balakirev, que, mesmo sem estudo musical formal, tornou-se mentor de um grupo de jovens estudantes de composição na São Petersburgo dos anos 1860, o chamado Grupo dos Cinco (formado por Borodin, César Cui, Mussorgsky, Rimsky-Korsakov e o próprio Balakirev), além de exercer influência considerável no próprio Tchaikovsky. A estreia, em 11 de março de 1886, em Moscou, sob a regência de Max Erdmannsdörfer, foi um sucesso estrondoso.